近日，中国足球彩票教师汤承浩在《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.）发表题为“Carbene-Catalyzed Activation of C-Si Bonds for Chemo- and Enantioselective Cross Brook-Benzoin Reaction”研究论文，《德国应用化学》创刊于1887年，作为国际化学领域的顶级期刊在业界具有极大的影响力，最新影响因子为15.336。

作者报道了NHC催化的酰基硅烷和N杂芳香醛之间的不对称Brook-Benzoin反应，立体选择性地构建吲哚和咔唑衍生的α-硅氧基酮类化合物（图1），并通过简单后续转化高效获得了多种农药抑菌活性良好的手性α-羟基酮类衍生物。

图1. NHC催化Brook-Benzoin反应历程

通过对模型反应的条件优化，以及对反应底物的普适性研究，作者可通过此方法立体选择性地合成40余种高光学纯度的手性吲哚/咔唑α-硅氧基酮类化合物（图2）。

作者对于该反应机理进行了详细探究。一方面，在针对反应催化剂与产物光学纯度的线性关系研究中发现，一分子NHC催化剂在反应立体选择性的决速步骤中仅与一分子反应底物产生相互作用（图3a）。同时，通过DFT计算发现，酰基硅烷与吲哚-7-甲醛两种反应底物对于NHC催化剂的亲和性存在差异（图3b）。吲哚-7-甲醛2a与NHC催化剂发生共价结合的能垒（G = 10.41 ~ 15.81 kcal / mol）远高于酰基硅烷1a与NHC催化剂的共价结合能垒（G = 8.80 kcal / mol）。因此作者认为，NHC催化剂在该反应中选择性地活化了酰基硅烷类底物。

图2. NHC催化下高效、立体选择性合成手性吲哚/咔唑α-硅氧基酮类衍生物

图3 两种反应物对NHC催化剂亲和力的研究

另一方面，为了验证反应中是否存在硅正离子的游离脱除，作者进行了多项控制实验探索（图4）。首先，在1l和2a的反应体系中加入潜在的游离硅正离子供体11或者12，结果并未发现有交叉产物3a生成（图4a）。其次，利用含有手性硅基团的酰基硅烷1n与底物2a反应，所得到的目标产物13具有单一非对映选择性（dr > 19:1，图4b）。最后，通过原位核磁显示，在反应过程中并未发现与苯甲醛安息香缩合过程相关的原料、中间体与产物形成，也未发现化学计量的新硅基产生。因此，在排除原位产生苯甲醛与底物2a之间Benzoin反应的可能性后，作者认为该反应历程确为NHC催化的酰基硅烷与醛之间的不对称Brook-Benzoin反应。

图4反应过程的控制实验

图5DFT计算Brook-Benzoin反应能量分布

作者还通过DFT计算，明确了反应各步能级变化，从而确定了该反应立体选择性来源（图5）。酰基硅烷1a极易与NHC形成Breslow中间体II，中间体II与吲哚-7-甲醛2a发生亲核加成，通过过渡态TS3-1和TS3-2得到非对映异构中间体III-1和III-2。由于存在高能量壁垒，由中间体III-1形成过渡态TS4-1的过程受到阻碍，因此只能由中间体III-2通过过渡态TS4-2生成手性中间体IV。随后，中间体IV可通过进一步转化生产单一构型的手性目标产物3a。

详细内容请参见：Chenghao Tang, Wei Wang, Guoyong Luo, Chaoyang Song, Zhaowei Bao, Pei Li, Gefei Hao,* Yonggui Robin Chi,* and Zhichao Jin.*Carbene-Catalyzed Activation of C-Si Bonds for Chemo- and Enantioselective Cross Brook-Benzoin Reaction.Angew. Chem. Int. Ed.2022, DOI:10.1002/anie.202206961.

一审：马雅云

二审：朱瑞

终审：赵小明

编辑：朱瑞